チームリーダー
土居久志 D.Sci.

標識化学研究チーム

[2023年3月終了]

E-mail hisashi.doi[at]riken.jp

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生体機能の解明や創薬研究に
必要なPET分子プローブを合成します

当研究チームでは、PETイメージング研究の推進に必要な短寿命PET分子プローブの一般的合成法の開発を主要課題として、生体機能探索化合物の創製と新しい標識化学反応の開発を行っています。加えて、臨床PET研究のためのPET薬剤の合成を担当しています。現在、共同研究先の公的医療機関や民間クリニックでPET薬剤合成を担当しています。具体的な研究内容としては、有機化学の力量を生命科学研究に展開すべく、Pd（パラジウム）、Rh（ロジウム）、Cu（銅）などの有機金属触媒を用いた新しいPET分子プローブの合成法の開発に取り組んでいます。主要研究課題としては、小分子の生物活性有機化合物の炭素基本骨格上へ短寿命¹¹C核種を導入することを目指して、[¹¹C]ヨウ化メチルを標識原料としたPd(0)触媒による高速¹¹C-メチル化反応の開発を行ってきました。本反応は、わずか5分の反応時間で最小の炭素置換基である[¹¹C]メチル基を目的の炭素骨格上に導入できる革新的標識法です（下図）。本件と並行して、生体分子の標識化に関しては、核酸などの中分子に対するクリック化学型化学量論的¹⁸F-標識法や、タンパク質などの大分子に対する¹¹C-アセチル化法の開発を行っています。

PET分子プローブの合成現場においては、実用性の高い標識反応を用いて目的の標識合成を達成することが重要ですが、それに加えて、放射線被曝を避けるための遠隔操作型合成装置（標識用合成装置）の性能は事実上の生命線です。そこで、¹¹Cや¹⁸Fなどの短寿命放射性核種を安全かつ高収率で標識することを目的として、合成化学の原点である有機化学実験法に立脚した標識用合成装置の開発も行っています（下図）。このように有機化学を基盤として、理想的な標識法によるPET分子プローブの創出を目指しています。

研究テーマ

創薬候補化合物のPETプローブ化と新しい標識化学反応の開発
有機化学的実験手法に基づいた標識用合成装置の開発
がん、炎症、神経疾患などの重篤な疾患に対応した分子プローブの開発

主要論文

Doi H, Goto M, Sato Y.
Pd⁰-Mediated Cross-Coupling of [¹¹C]Methyl Iodide with Carboxysilane for Synthesis of [¹¹C]Acetic Acid and Its Active Esters: ¹¹C-Acetylation of Small, Medium, and Large Molecules.
European Journal of Organic Chemistry 2021(29), 3970-3979 (2021) doi: 10.1002/ejoc.202100638

Takatani S, Tahara T, Tsuji M, et al.
Synthesis of L-[5-¹¹ C]Leucine and L-α-[5-¹¹ C]Methylleucine via Pd⁰ -mediated ¹¹ C-Methylation and Microfluidic Hydrogenation: Potentiality of Leucine PET Probes for Tumor Imaging.
ChemMedChem (2021) doi: 10.1002/cmdc.202100255

Goto M, Nishiyama A, Yamaguchi T, et al.
Synthesis of ¹¹C-labeled ubiquinone and ubiquinol via Pd⁰-mediated rapid C-[¹¹C]methylation using [¹¹C]methyl iodide and 39-demethyl-39-(pinacolboryl)ubiquinone.
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 62, 86-94 (2019) doi: 10.1002/jlcr.3700

Doi H, Kida T, Nishino K, et al.
Solubility-Improved 10-O -Substituted SN-38 derivatives with Antitumor Activity.
ChemMedChem 12, 1715-1722 (2017) doi: 10.1002/cmdc.201700454

Doi H, Sato K, Shindou H, et al.
Blood-Brain Barrier Permeability of Ginkgolide: Comparison of the Behavior of PET Probes 7α-{¹⁸ F]Fluoro- and 10-O -p -[¹¹ C]Methylbenzyl Ginkgolide B in Monkey and Rat Brains.
Bioorganic & Medicinal Chemistry 24, 5148-5157 (2016) doi: 10.1016/j.bmc.2016.08.032

Doi H, Mawatari A, Kanazawa M, et al.
Synthesis of ¹¹ C-Labeled Thiamine and Fursultiamine for in Vivo Molecular Imaging of Vitamin B₁ and Its Prodrug Using Positron Emission Tomography.
The Journal of Organic Chemistry 80(12), 6250-6258 (2015) doi: 10.1021/acs.joc.5b00685

Doi H.
Pd-mediated rapid cross-couplings using [¹¹ C]methyl iodide: groundbreaking labeling methods in ¹¹ C radiochemistry.
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 58(3), 73-85 (2015) doi: 10.1002/jlcr.3253

Kuboyama T, Nakahara M, Yoshino M, et al.
Stoichiometry-focused ¹⁸F-labeling of alkyne-substituted oligodeoxynucleotides using azido([¹⁸ F]fluoromethyl)benzenes by Cu-catalyzed Huisgen reaction.
Bioorganic & Medicinal Chemistry 19(1), 249-255 (2011) doi: 10.1016/j.bmc.2010.11.033

Doi H, Ban I, Nonoyama A, et al.
Palladium(0)-mediated rapid methylation and fluoromethylation on carbon frameworks by reacting methyl and fluoromethyl iodide with aryl and alkenyl boronic acid esters: useful for the synthesis of [¹¹ C]CH₃ --C- and [¹⁸ F]FCH₂ --C-Containing PET tracers (PET=positron emission tomography).
Chemistry 15(16), 4165-4171 (2009) doi: 10.1002/chem.200801974