合成生物学研究チーム|理化学研究所 生命機能科学研究センター(BDR)

合成生物学研究チーム

チームリーダー

上田 泰己M.D., Ph.D.

分子から個体まで〜睡眠の謎を解き明かす

研究内容

生命科学研究は還元論的アプローチから、生命の部品を組み合わせて生命現象を再現・設計する構成論的アプローチへパラダイムシフトが起こりつつあります。合成生物学が新しい生命科学研究の領域として認識されつつある一方で、遺伝子やタンパク質などの生命の部品を調整・設計・制御し、生命を創るための技術は十分確立されていません。当グループでは、このような状況を鑑み、概日時計や睡眠現象をモデル系として生命システムの制御および設計の先見的な実現例を示すとともに、合成生物学の基盤テクノロジーを開発することを目指します。

私達の研究室では生命科学の問題解決に必要な革新的な技術の開発を行っています。個体レベルでの生命システム理解へ向けて効率的な実験手法の開発を行い、情報科学を活用したマウス遺伝学を促進しています。これら次世代の遺伝学では、従来法が必要とする交配が不要なため並列に多数の系統を2~3ヶ月で作出することができます(左)。 triple-target CRISPR 法は高確率(90%以上)にマウス全身細胞でのノックアウトを実現します(中)。ESマウス法は高効率にノックインマウスを作出することができます(右).

: 測る) 非侵襲睡眠解析システム – snappy sleep stager (SSS) により、従来は経験を積んだ研究者による時間と労力が必要だった睡眠表現型解析が大きく簡便化され効率化されました。(: 透ける)組織透明化法(CUBIC法)は、革新的な動物組織深部の観察方法です。上記の写真では左から、マウスの脳、心臓、肝臓、腎臓が例示されています。 (: 見る)透明化サンプルの観察は新しい顕微鏡技術 – light-sheet fluorescence microscopy (LSFM) を用いて行われます。

研究テーマ

  • タンパク質動態の解析に基づいたタンパク質活性制御化合物および新規機能タンパク質の設計
  • 概日時計をモデルとしたタンパク質複合体の設計
  • 遺伝子ネットワーク改変技術の開発
  • 生命機能のデザインと構築に向けた新規遺伝子合成システムの開発
  • 1細胞レベルでのタンパク質ネットワークの構築および動態測定

主要論文

  • Niwa Y, Kanda GN, Yamada RG, et al.
    Muscarinic acetylcholine receptors Chrm1 and Chrm3 are essential for REM sleep.
    Cell Reports (2018) doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.082
  • Tainaka K, Murakami TC, Susaki EA, et al.
    Chemical Landscape for Tissue Clearing based on Hydrophilic Reagents.
    Cell Reports (2018) doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.056
  • Ukai H, Kiyonari H, Ueda HR.
    Production of knock-in mice in a single generation from embryonic stem cells
    Nature Protocol 12. 2513-2530 (2017) doi: 10.1038/nprot.2017.110
  • Shinohara Y, Koyama YM, Ukai-Tadenuma M et al.
    Temperature-Sensitive Substrate and Product Binding Underlie Temperature-Compensated Phosphorylation in the Clock
    Molecular Cell 67. 783-798 (2017) doi: 10.1016/j.molcel.2017.08.009
  • Kubota SI, Takahashi K, et al.
    Whole-Body Profiling of Cancer Metastasis with Single-Cell Resolution
    Cell Reports 20. 236-250 (2017) doi: 10.1016/j.celrep.2017.06.010
  • Ode KL, Ukai H, Susaki EA, et al.
    Knockout-rescue embryonic stem cell-derived mouse reveals circadian-period control by quality and quantity of CRY1
    Molecular Cell 65. 176-190 (2017) doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.022
  • Narumi R, Shimizu Y, et al.
    Mass spectrometry-based absolute quantification reveals rhythmic variation of mouse circadian clock proteins
    Proceedings National Academy of Sciences of the United States of America 133. E3461-E3467 (2016) doi: 10.1073/pnas.1603799113
  • Tatsuki F, Sunagawa GA, Shi S, et al.
    Involvement of Ca2+-Dependent Hyperpolarization in Sleep Duration in Mammals.
    Neuron 90(1). 70-85 (2016) doi: 10.1016/j.neuron.2016.02.032
  • Sunagawa GA.
    Mammalian Reverse Genetics without Crossing Reveals Nr3a as a Short-Sleeper Gene.
    Cell Reports 14(3). 662-677 (2016) doi: 10.1016/j.celrep.2015.12.052
  • Susaki EA, Tainaka K, Perrin D, et al.
    Advanced CUBIC protocols for whole-brain and whole-body clearing and imaging.
    Nature Protocol 10(11). 1709-1727 (2015) doi: 10.1038/nprot.2015.085
  • Tainaka K, Kubota SI, Suyama TQ, et al.
    Whole-Body Imaging with Single-Cell Resolution by Tissue Decolorization.
    Cell 159(4). 911-924 (2014) doi: 10.1016/j.cell.2014.10.034
  • Susaki EA, Tainaka K, Perrin D, et al.
    Whole-Brain Imaging with Single-Cell Resolution Using Chemical Cocktails and Computational Analysis.
    Cell 157(3). 726-739 (2014) doi: 10.1016/j.cell.2014.03.042

研究者 Q & A

Q研究を通して究極的に何を知りたいですか?

「健康」などの生命科学や医科学の前提となっている概念に具体的な定義を与えたいです。

Q研究の最大の魅力は何ですか?

緻密な仮説を立てた上で、それを凌駕するような真実が見出されることが研究の最大の魅力かと思います。最初から仮定することは難しく、しかし、後から振り返ってみるとなるほどと思える仕組みの発見がいくつかありました

Q研究室の特徴を一言であらわすと?

多様性と協調だと思います。化学、物理学、生物学、情報科学などを専門とする多様な研究者が一つの目標に向かって協調し、新しい技術を開発し、それを元に新たな知見を見出していくのが特徴です。

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