研究リーダー
坂口秀哉 M.D., Ph.D.

神経器官創出研究（特別プログラム）

E-mailhideya.sakaguchi[at]riken.jp

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ヒト多能性幹細胞由来の海馬や大脳領域の３次元神経組織を用いた基礎・応用研究

近年、ヒト多能性幹細胞由来の３次元神経組織を分化誘導することが可能となり、このような組織は神経オルガノイドの名称で知られています。神経オルガノイドの先駆的研究は、理化学研究所CDB(当時)の笹井芳樹研究室による無血清浮遊凝集培養法(SFEBq法)によって達成され、現在では大脳オルガノイドに関連する研究が世界中から報告されています。

研究リーダーの坂口は、神経内科医としての臨床経験後、笹井研究室で３次元神経組織分化誘導研究に従事し、これまでに大脳、海馬、脈絡叢、脊髄などのヒト由来３次元神経組織の分化誘導を達成してきました。発生学をもとにした３次元神経分化誘導は、アプローチが困難であったヒト神経組織を提供することで、神経発生過程への基礎的なアプローチを可能にするだけでなく、ヒトの神経精神疾患を対象とした創薬スクリーニングや疾患モデリングなども実現できる可能性を秘めています。

当研究室では海馬領域の分化誘導技術と高度な神経機能評価技術を軸にして、
1. 背側終脳領域における領域形成のメカニズム解明
2. 神経病理・機能異常に着目した統合失調症のモデリング
に取り組み、意識の創出などのオルガノイドの倫理研究にも取り組みます。

培養37日目の海馬オルガノイドの免疫染色像。
緑：foxg1::Venus、赤：TTR、白：LMX1A、マゼンタ：LEF1

培養74日目の大脳オルガノイドの３次元イメージング
赤：PAX6(神経前駆細胞)、緑：CTIP2(皮質板深層の神経細胞)

大脳オルガノイドの分散培養後に行ったカルシウムイメージングによる神経ネットワーク機能評価

研究テーマ

海馬オルガノイドを用いた背内側終脳領域の自己組織化的形成過程におけるメカニズム解明
海馬オルガノイドを用いた統合失調症研究
神経オルガノイドを用いた最先端のヒト神経機能評価研究

主要論文

Sawai T, Hayashi Y, Niikawa T, et al.
Mapping the Ethical Issues of Brain Organoid Research and Application.
AJOB neuroscience (2021) doi: 10.1080/21507740.2021.1896603

Kitahara T, Sakaguchi H, Morizane A, et al.
Axonal Extensions along Corticospinal Tracts from Transplanted Human Cerebral Organoids.
Stem Cell Reports 15(2), 467-481 (2020) doi: 10.1016/j.stemcr.2020.06.016

Sakaguchi H, Ozaki Y, Ashida T, et al.
Self-organized synchronous calcium transients in a cultured human neural network derived from cerebral organoids.
Stem Cell Reports 13(3), 458-473 (2019) doi: 10.1016/j.stemcr.2019.05.029

Sawai T, Sakaguchi H, Thomas E, et al.
The ethics of cerebral organoid research: Being conscious of consciousness.
Stem Cell Reports 13(3), 440-447 (2019) doi: 10.1016/j.stemcr.2019.08.003

Ogura T, Sakaguchi H, Miyamoto S, et al.
Three-dimensional induction of dorsal, intermediate and ventral spinal cord tissues from human pluripotent stem cells.
Development 145, dev162214 (2018) doi: 10.1242/dev.162214

Sakaguchi H, Kadoshima T, Soen M, et al.
Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue.
Nature Communications 6, 8896 (2015) doi: 10.1038/ncomms9896

Kadoshima T, Sakaguchi H, Nakano T, et al.
Self-organization of axial polarity, inside-out layer pattern, and species-specific progenitor dynamics in human ES cell-derived neocortex.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110(50), 20284-20289 (2013) doi: 10.1073/pnas.1315710110

Piazza F, Greenberg SM, Savoiardo M, et al.
Anti-amyloid β autoantibodies in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation: implications for amyloid-modifying therapies.
Annals of Neurology 73(4), 449-458 (2013) doi: 10.1002/ana.23857

Sakaguchi H, Yamashita S, Hirano T, et al.
Myasthenic crisis patients who require intensive care unit management.
Muscle and Nerve 46, 440-442 (2012) doi: 10.1002/mus.23445

Sakaguchi H, Ueda A, Kosaka T, et al.
Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation presenting with steroid-responsive higher brain dysfunction: case report and review of the literature.
Journal of Neuroinflammation 8, 116 (2011) doi: 10.1186/1742-2094-8-116

Sakaguchi H, Yamashita S, Miura A, et al.
A novel GJB1 frameshift mutation produces a transient CNS symptom of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease.
Journal of Neurology 258, 284-90 (2011) doi: 10.1007/s00415-010-5752-8

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